Tendencias Científicas
Investigadores del Broad Institute (Cambridge, EE.UU.), el Hospital General de Massachusetts (MGH), y decenas de otras instituciones de todo el mundo han ayudado a identificar más de 100 lugares en el genoma humano asociados con el riesgo de desarrollar esquizofrenia en el que es el mayor estudio genómico publicado sobre cualquier trastorno psiquiátrico hasta la fecha.
Los hallazgos, publicados en línea en la revista Nature, apuntan a los mecanismos biológicos y las vías que pueden subyacer en la esquizofrenia, y podrían conducir a nuevos enfoques para el tratamiento de la enfermedad, que ha visto poca innovación en el desarrollo de fármacos en más de 60 años.
La esquizofrenia, un trastorno psiquiátrico debilitante que afecta a aproximadamente a 1 de cada 100 personas en el mundo, se caracteriza por alucinaciones, paranoia, y una ruptura de los procesos de pensamiento, y, a menudo, surge en la adolescencia y al poco de cumplir 20 años.
Su impacto en la vida de los individuos y de la sociedad es elevado, tanto en términos de años de vida saludable perdidos por discapacidad como en términos de coste financiero.
Comprender para poder tratar
A pesar de la necesidad urgente de tratamiento, los medicamentos que hay actualmente en el mercado tratan sólo uno de los síntomas de la enfermedad (psicosis), y no se ocupan de los síntomas cognitivos debilitantes de la esquizofrenia.
En parte, las opciones de tratamiento son limitadas porque no se han entendido los mecanismos biológicos que subyacen a la esquizofrenia. La única diana para los tratamientos existentes se encontró por casualidad, y no hay medicamentos con mecanismos de acción fundalmente nuevos desde la década de 1950.
En la era de la genómica, la investigación se ha centrado en las bases genéticas de la esquizofrenia debido a la alta heredabilidad del trastorno. Estudios anteriores han revelado la complejidad de la enfermedad (con evidencia que sugiere que está causada por los efectos combinados de muchos genes), y se han encontrado más o menos dos docenas de regiones genómicas asociadas con el trastorno. El nuevo estudio confirma los hallazgos anteriores, y amplía nuestra comprensión de las bases genéticas de la esquizofrenia y su biología subyacente.
"Al estudiar el genoma, conocemos mejor las variaciones genéticas que están haciendo a las personas vulnerables a la enfermedad psiquiátrica", explica Tom Insel, director del Instituto Nacional de Salud Mental, que ayudó a financiar el estudio, en la nota de prensa del Broad Institute. "A través de las maravillas de la tecnología genómica, estamos en un período en el que, por primera vez, estamos empezando a entender muchos de los participantes a nivel molecular y celular."
Los hallazgos, publicados en línea en la revista Nature, apuntan a los mecanismos biológicos y las vías que pueden subyacer en la esquizofrenia, y podrían conducir a nuevos enfoques para el tratamiento de la enfermedad, que ha visto poca innovación en el desarrollo de fármacos en más de 60 años.
La esquizofrenia, un trastorno psiquiátrico debilitante que afecta a aproximadamente a 1 de cada 100 personas en el mundo, se caracteriza por alucinaciones, paranoia, y una ruptura de los procesos de pensamiento, y, a menudo, surge en la adolescencia y al poco de cumplir 20 años.
Su impacto en la vida de los individuos y de la sociedad es elevado, tanto en términos de años de vida saludable perdidos por discapacidad como en términos de coste financiero.
Comprender para poder tratar
A pesar de la necesidad urgente de tratamiento, los medicamentos que hay actualmente en el mercado tratan sólo uno de los síntomas de la enfermedad (psicosis), y no se ocupan de los síntomas cognitivos debilitantes de la esquizofrenia.
En parte, las opciones de tratamiento son limitadas porque no se han entendido los mecanismos biológicos que subyacen a la esquizofrenia. La única diana para los tratamientos existentes se encontró por casualidad, y no hay medicamentos con mecanismos de acción fundalmente nuevos desde la década de 1950.
En la era de la genómica, la investigación se ha centrado en las bases genéticas de la esquizofrenia debido a la alta heredabilidad del trastorno. Estudios anteriores han revelado la complejidad de la enfermedad (con evidencia que sugiere que está causada por los efectos combinados de muchos genes), y se han encontrado más o menos dos docenas de regiones genómicas asociadas con el trastorno. El nuevo estudio confirma los hallazgos anteriores, y amplía nuestra comprensión de las bases genéticas de la esquizofrenia y su biología subyacente.
"Al estudiar el genoma, conocemos mejor las variaciones genéticas que están haciendo a las personas vulnerables a la enfermedad psiquiátrica", explica Tom Insel, director del Instituto Nacional de Salud Mental, que ayudó a financiar el estudio, en la nota de prensa del Broad Institute. "A través de las maravillas de la tecnología genómica, estamos en un período en el que, por primera vez, estamos empezando a entender muchos de los participantes a nivel molecular y celular."
Análisis de decenas de miles de muestras
En el estudio, publicado en Nature, los autores analizaron decenas de miles de muestras genéticas de pacientes con esquizofrenia y de voluntarios sanos y encontraron 108 lugares específicos en el genoma humano asociados con el riesgo de esquizofrenia. Ochenta y tres de ellos no habían sido relacionados previamente con el trastorno.
"En sólo unos pocos años, mediante el análisis de decenas de miles de muestras, nuestro consorcio se ha movido desde la identificación de sólo un puñado de loci -posiciones fijas en cromosomas- asociados con la esquizofrenia, a encontrar tantos que podemos ver patrones entre ellos", destaca Stephan Ripke, científico del Massachusetts General Hospital.
"Conocemos los genes que trabajan juntos para llevar a cabo funciones específicas en el cerebro, lo cual nos ayuda a entender la biología de la esquizofrenia."
El estudio implica a los genes que se expresan en el tejido cerebral, en particular los relacionados con la función neuronal y sináptica. Estos incluyen genes que están activos en vías de control de la plasticidad sináptica -una función esencial para el aprendizaje y la memoria- y las vías que regulan la actividad postsináptica, como los canales de calcio dependientes de voltaje, que están implicados en la señalización entre las células del cerebro.
Además, los investigadores encontraron un menor número de genes asociados con la esquizofrenia que están activos en el sistema inmunológico, un descubrimiento que ofrece cierto apoyo a la hipótesis previa de un vínculo entre la esquizofrenia y los procesos inmunológicos.
El estudio también encontró una asociación entre la enfermedad y la región del genoma que contiene DRD2 -el gen que produce el receptor de dopamina diana de todos los medicamentos aprobados para la esquizofrenia- lo que sugiere que otros loci descubiertos en el estudio pueden apuntar a objetivos terapéuticos adicionales.
"El hecho de que hayamos sido capaces de detectar los factores de riesgo genéticos a esta escala masiva muestra que la esquizofrenia puede ser abordada por los mismos métodos que ya han transformado nuestra comprensión de otras enfermedades", asegura el autor principal del artículo Michael O'Donovan, subdirector de Centro MRC de Genética y Genómica Neuropsiquiátrica de la Escuela de Medicina de la Universidad de Cardiff (Reino Unido).
El estudio es el resultado de varios años de trabajo por parte del Grupo de Trabajo sobre la Esquizofrenia del Consorcio de Genómica Psiquiátrica, una colaboración internacional fundada en 2007 para llevar a cabo análisis a gran escala de los datos genéticos de la enfermedad psiquiátrica.
Según Steve Hyman, de la Universidad de Harvard, "debido a la complejidad genética de la esquizofrenia y otros trastornos psiquiátricos, necesitamos una muestra de gran tamaño para llevar a cabo este tipo de investigación", por lo que es necesario un trabajo colaborativo a nivel global.
Las muestras utilizadas en este estudio representan a todos los conjuntos de datos de genotipo para la esquizofrenia que el consorcio ha acumulado hasta la fecha. El PGC está genotipando nuevas muestras para estudiar más a fondo la esquizofrenia y enfermedades psiquiátricas adicionales, incluidos el autismo y el trastorno bipolar.
Los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) examinan la frecuencia de las variaciones comunes en el genoma humano para determinar qué localizaciones en el genoma pueden estar ligados a un fenotipo o rasgo (por lo general, una enfermedad).
Para estudiar estas variaciones, los investigadores exploran sitios estratégicamente seleccionadas del genoma que se sabe que varían considerablemente entre la población, tomando nota de los polimorfismos de nucleótido único (SNP) -variaciones de una sola letra en el código genético-.
Otros estudios
Otros estudios han profundizado en las bases genéticas de la esquizofrenia. Uno publicado en febrero de este año, dirigido desde la Universidad de Emory (Atlanta), demostró que una alteración en el cromosoma 7 aumenta el riesgo de esquizofrenia por más de 10.
"También nos pareció interesante que tres trastornos diferentes (esquizofrenia, autismo, y desarrollo intelectual) que afectan en diferentes momentos y se presentan de diferentes maneras, tienen vínculos genéticos con esta misma región del cromosoma 7", comentaba Jennifer Mulle, directora del estudio. "Nuestros resultados apoyan la idea de un vínculo entre estos trastornos."
Por su parte, George Kirov, de la Universidad de Cardiff, y sus colegas, escanearon el genoma en busca de variantes del número de copias de genes, es decir, en busca de un número anormal de copias de los genes. Los expertos estudiaron 70 de estas variantes, todas implicadas previamente en la esquizofrenia y/o trastornos del desarrollo de aparición temprana, tales como retraso en el desarrollo, el retraso mental y los trastornos del espectro autista.
A continuación compararon el riesgo que tenían los portadores de estas variantes para desarrollar uno o más de estos trastornos. El resultado fue inesperado: el riesgo de esquizofrenia era varias veces menor que para el resto de trastornos. Por todo ello, investigaciones como la que se publica ahora pueden ayudar a entender estas contradicciones.
En el estudio, publicado en Nature, los autores analizaron decenas de miles de muestras genéticas de pacientes con esquizofrenia y de voluntarios sanos y encontraron 108 lugares específicos en el genoma humano asociados con el riesgo de esquizofrenia. Ochenta y tres de ellos no habían sido relacionados previamente con el trastorno.
"En sólo unos pocos años, mediante el análisis de decenas de miles de muestras, nuestro consorcio se ha movido desde la identificación de sólo un puñado de loci -posiciones fijas en cromosomas- asociados con la esquizofrenia, a encontrar tantos que podemos ver patrones entre ellos", destaca Stephan Ripke, científico del Massachusetts General Hospital.
"Conocemos los genes que trabajan juntos para llevar a cabo funciones específicas en el cerebro, lo cual nos ayuda a entender la biología de la esquizofrenia."
El estudio implica a los genes que se expresan en el tejido cerebral, en particular los relacionados con la función neuronal y sináptica. Estos incluyen genes que están activos en vías de control de la plasticidad sináptica -una función esencial para el aprendizaje y la memoria- y las vías que regulan la actividad postsináptica, como los canales de calcio dependientes de voltaje, que están implicados en la señalización entre las células del cerebro.
Además, los investigadores encontraron un menor número de genes asociados con la esquizofrenia que están activos en el sistema inmunológico, un descubrimiento que ofrece cierto apoyo a la hipótesis previa de un vínculo entre la esquizofrenia y los procesos inmunológicos.
El estudio también encontró una asociación entre la enfermedad y la región del genoma que contiene DRD2 -el gen que produce el receptor de dopamina diana de todos los medicamentos aprobados para la esquizofrenia- lo que sugiere que otros loci descubiertos en el estudio pueden apuntar a objetivos terapéuticos adicionales.
"El hecho de que hayamos sido capaces de detectar los factores de riesgo genéticos a esta escala masiva muestra que la esquizofrenia puede ser abordada por los mismos métodos que ya han transformado nuestra comprensión de otras enfermedades", asegura el autor principal del artículo Michael O'Donovan, subdirector de Centro MRC de Genética y Genómica Neuropsiquiátrica de la Escuela de Medicina de la Universidad de Cardiff (Reino Unido).
El estudio es el resultado de varios años de trabajo por parte del Grupo de Trabajo sobre la Esquizofrenia del Consorcio de Genómica Psiquiátrica, una colaboración internacional fundada en 2007 para llevar a cabo análisis a gran escala de los datos genéticos de la enfermedad psiquiátrica.
Según Steve Hyman, de la Universidad de Harvard, "debido a la complejidad genética de la esquizofrenia y otros trastornos psiquiátricos, necesitamos una muestra de gran tamaño para llevar a cabo este tipo de investigación", por lo que es necesario un trabajo colaborativo a nivel global.
Las muestras utilizadas en este estudio representan a todos los conjuntos de datos de genotipo para la esquizofrenia que el consorcio ha acumulado hasta la fecha. El PGC está genotipando nuevas muestras para estudiar más a fondo la esquizofrenia y enfermedades psiquiátricas adicionales, incluidos el autismo y el trastorno bipolar.
Los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) examinan la frecuencia de las variaciones comunes en el genoma humano para determinar qué localizaciones en el genoma pueden estar ligados a un fenotipo o rasgo (por lo general, una enfermedad).
Para estudiar estas variaciones, los investigadores exploran sitios estratégicamente seleccionadas del genoma que se sabe que varían considerablemente entre la población, tomando nota de los polimorfismos de nucleótido único (SNP) -variaciones de una sola letra en el código genético-.
Otros estudios
Otros estudios han profundizado en las bases genéticas de la esquizofrenia. Uno publicado en febrero de este año, dirigido desde la Universidad de Emory (Atlanta), demostró que una alteración en el cromosoma 7 aumenta el riesgo de esquizofrenia por más de 10.
"También nos pareció interesante que tres trastornos diferentes (esquizofrenia, autismo, y desarrollo intelectual) que afectan en diferentes momentos y se presentan de diferentes maneras, tienen vínculos genéticos con esta misma región del cromosoma 7", comentaba Jennifer Mulle, directora del estudio. "Nuestros resultados apoyan la idea de un vínculo entre estos trastornos."
Por su parte, George Kirov, de la Universidad de Cardiff, y sus colegas, escanearon el genoma en busca de variantes del número de copias de genes, es decir, en busca de un número anormal de copias de los genes. Los expertos estudiaron 70 de estas variantes, todas implicadas previamente en la esquizofrenia y/o trastornos del desarrollo de aparición temprana, tales como retraso en el desarrollo, el retraso mental y los trastornos del espectro autista.
A continuación compararon el riesgo que tenían los portadores de estas variantes para desarrollar uno o más de estos trastornos. El resultado fue inesperado: el riesgo de esquizofrenia era varias veces menor que para el resto de trastornos. Por todo ello, investigaciones como la que se publica ahora pueden ayudar a entender estas contradicciones.
Referencia bibliográfica:
Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium. Biological insights from 108 schizophrenia-associated genetic loci. Nature (2014). DOI: 10.1038/nature13595.
Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium. Biological insights from 108 schizophrenia-associated genetic loci. Nature (2014). DOI: 10.1038/nature13595.
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